アビガン、承認用量でエボラに効く可能性あり

http://www.nikkeibp.co.jp/article/news/20140904/414122/?rt=nocnt

アビガン、承認用量でエボラに効く可能性あり

富山大学医学部ウイルス学教授・白木公康氏に聞く
日経メディカル オンライン

2014年9月4日


　西アフリカで流行が続くエボラ出血熱に対する有効性が確認され、注目を集めているファビピラビル（商品名アビガン、関連記事：富士フイルム「アビガンは2万人分在庫あり」）。ファビピラビルはインフルエンザに対する臨床試験は終了しており、ヒトでの薬物動態や安全性などはある程度データが公表されている。薬剤の開発に携わった富山大学医学部ウイルス学教授の白木公康氏に、エボラ出血熱に対するファビピラビルの可能性について聞いた。


――これまでにエボラウイルスに対するファビピラビルの有効性を示した、主な動物実験の概要を教えてください。

　現在までに、2つのグループからエボラウイルスを感染させたマウスに対するファビピラビルの有効性が報告されています1,2）。肝機能障害が認められ8匹中2匹が死亡する感染条件下のマウスに対し30mg/kg/dayを投与したところ、マウスの死亡率の改善効果は不明ですが、肝機能障害は完全に抑制されました1）。さらに300mg/kg/dayの投与で、10匹全てが死亡する致死性感染マウスが全例生存したと報告されました1,2）。

――エボラウイルスの場合、インフルエンザウイルスの時よりも高用量の投与が必要だと言われていますが。

　エボラウイルス増殖を阻止する濃度IC50については、インフルエンザの細胞実験で使われたプラーク減少法ではなくYield法やTCID50法が用いられ、Yield法でのIC50は10μg/mL1）、TCID50～TCID100は、31～63μg/mL2）と報告されています。これはインフルエンザウイルスより高い濃度が必要であることを意味します。したがって、抗エボラウイルス活性を示す有効濃度を達成するためには、インフルエンザより高用量の投与が必要だと考えられます。ただし、インフルエンザウイルスは主に上気道に存在し、一方エボラウイルスは主に血液中に存在するため、単純な比較はできないと思います。

――現在インフルエンザに対するファビピラビルの投与量は「1日目は1回1600mg、2～5日目は1回600mgを1日2回経口投与」となっています。

　審査報告書によると、国内の臨床試験ではヒトでの血中濃度が10μg/mLは最低確保されていましたが3）、米国の試験結果に基づき、20μg/mLが確保できる用法・用量が採用されました。したがって現在承認されている用法・用量では20～60μg/mLの血中濃度が維持されると期待できます。



しらき きみやす氏○1977年阪大医学部卒。阪大微生物病研究所、ペンシルバニア州立大を経て、90年富山医科薬科大ウイルス学教室教授、2006年より現職。富山大医学部副学部長、同医学科長も務める。




――現在のデータから、エボラ出血熱に対するヒトへの投与量は予想できますか。

　理想的には、ヒトに近い霊長類でのエボラ出血熱に対する試験があると、ヒトでの効果の推測に役立つと思われます。しかし、まだ報告されていませんので、確定的なことは言えません。その上で、ヒトから離れたマウスでの実験結果とインフルエンザの臨床試験から次のように推測してみました。

　前述の通り、ファビピラビル30mg（15mgx2）/kg/dayの投与で、感染マウスの肝機能障害が抑制できています1）。一方インフルエンザの際に行われたマウスの基礎実験では、マウスに20mg/kgを単回投与したところ、最高血漿中濃度が9.11μg/mLだったと報告されました3）。したがって、血中濃度が9.11μg/mL前後またはそれ以上の濃度で、エボラ感染マウスで認められた肝機能障害抑制効果が期待できるようです。

　残念ながら、致死性感染マウス全例が生存した300mg/kg/day投与実験におけるマウスの血中濃度は報告されていません。しかし、先ほど説明したように、承認されている用法・用量での血中濃度は20～60μg/mLと予想できます。その血中濃度は、肝機能障害抑制効果が期待できる9.11μg/mLを超えていることから、マウスからの推測という乱暴な方法ですが、現在の用法・用量でもエボラウイルス感染治療の有効域に入っている可能性はあります。

　ただし高用量の方がより有効性が期待できることは確実です。また、マウスの致死性感染実験では、投与時期が遅れると無効であると示されているように、投与時期が遅れないことも重要です。

――エボラ出血熱に対する効果を議論する際に注意すべき点はありますか。

　まずは霊長類での有効性試験を行い、その結果に基づきヒトでの有効濃度を維持できる適切な投与量の設定と安全性の確認等が必要です。致死性感染症に対する使用という点がありますが、小児や妊婦に対しては、特別な注意が必要だと思われます。

　ファビピラビルは、インフルエンザの基礎実験で確認されてきたように、薬剤耐性ウイルスができにくいという特徴があります。RNA合成酵素に校正機能がなく変異を起こしやすいRNAウイルスでは、変異による薬剤耐性ウイルスの出現が懸念されますが、ファビピラビルはRNA合成の最重要点を阻害するため、変異が生じるとRNA合成機能も失うため、耐性ができにくいと考えられます。

　エボラウイルスにおいてもファビピラビル耐性ウイルスの出現が懸念されるものの、耐性ウイルスの出現の可能性が低いというインフルエンザで見られたファビピラビルの優れた特性が、エボラウイルス感染の治療にも期待できると考えています。

　もちろん投与量は多くして、免疫が立ち上がり延命できるまで、ウイルスの増殖を抑えることが重要でしょう。希望的に考えれば、肝機能障害の阻止やエボラウイルスの排除など、動物で見られた効果がヒトで見られる可能性は高いと思います。今後の霊長類などでの有効性試験の研究成果が待たれます。

＜参考文献＞
1）Oestereich L,et al.Antiviral Res.2014;105:17-21.
2）Smither SJ,et al.Antiviral Res.2014;104:153-5.
3）審査結果報告書（ファビピラビル）

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• 2019/11/14 ｜ アビガン、承認用量でエボラに効く可能性あり

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緊急事態宣言下で安倍晋三政権がなすべき３つのこと

緊急事態宣言の出口シナリオ

安倍晋三は緊急事態宣言を4月7日に出した。実効は4月8日から。エンドは5月6日、ゴールデンウイーク最終日としている。

ステイホーム徹底のために2日間の有給休暇を取って、5月10日までまるまる2週間の連続休暇にするように要請しているらしいが、だったら最初から緊急事態宣言も5月10日までとすべきだったのではないか。

安倍晋三内閣は、どうして何をやっても行き当たりばったりなんだろう。この様で良くも先手先手なんて言葉をつかえたものだ。

政府は出口の姿を全く示していない。この1か月間でどのようにしたいのか、上りの姿を説明すべきだろうが。

安倍晋三をはじめ政府関係者、自治体の首長が行っていることは？

• ステイホーム
• 不要不急はご法度
• 3密を作るな近づくな
• 対人接触８０％減
• テレワーク在宅勤務
• 買物は3日に一度。
• 県境をまたぐ移動は禁止。（道路向かいが隣県なだけど） 

これらは全てドントムーブ（動くな）ドントコンタクト（会うな）という全員隔離状態を即席で作る方法だ。


徹底されればこの間は人から人への感染は止まる。
体内に入ってしまったウイルスは

1. 宿主を破壊するか（宿主が死んでういるすもしぬ）、感染力を失う。
2. ずっと陽性のまま未発症でいるか、感染力は強くないが持続する。
3. 撃退されるか(ウイルスが死滅する）、感染力は失う。
4. 陰性のまま潜伏するか、陽性に変異するまで感染力は弱い。
5. 陽性で、軽症を継続するか 感染力は強い。

エボラの場合は、感染したら死ぬので１のケースしかない。恐ろしいウイルスだけどシンプルだ。新型コロナはあらゆるケースが想定されるので難しい。

5つのケースで見ても分かるが、1か月間、の移動禁止接触禁止の自粛だけではウイルス駆除に至らない。未発症者は追えないが、軽症発症者の拾い上げて隔離することが大事。軽症者が残ったまま、宣言を解除すると、再び市中感染が始まる。

未発症者は困難としても、発症者については１００％ピックアップして隔離に持ち込まなければいけない。データで抑えるには、検査待ちがゼロになること。勿論、37.5度以上4日間など言うクレージーな縛りは捨てる。極端に言えば掛かりつけ医や本人家族の申請ベースで構わない。

一言で言えば、十分な検査体制（量的にも速度的にも）の確立と徹底運用が、緊急事態宣言御前提になる。

市民はステイホームで協力しているのに、感染者の取り外しが十分できなかったら全部無駄になりかねない。

政府は緊急事態の延長と言っているが、自宅待機の間に、感染者を取り外す作業をやらなかったら意味のない延長になる。

感染者の隔離率

市中から見つからなくなったら１００％。

手当たり次第に検査して、陽性率が1桁に落ちれば、出来れば1桁前半（5％以下）に収まれば良しとしたい。申請ベースの検査と、サンプリングによる検査の両輪で行くべきだろう。

-

移動禁止で感染速度を落として、医療崩壊を食い止めているが、まだまだ余裕がない。用具すら不十分。医療機関と医療従事者への人・物・金の手当てが必須。これについても、誰がどこまでやるのか、プランがない。

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やることをやらないから宣言の解除はできない。長期化すると経済迄頓死しかねない。

安倍晋三君よ。仮想対策本部を作って、そこで陣頭指揮を執ってくれ。

今、感染速度を落としているのだから、この時間を使って最大限やることは、検査と隔離の徹底。土日もないよ。月曜日のデータがいつも減っているのは、この事態でも土日のオフタイムを組織として作ってしまっている。交代制を敷いてでも24時間稼働しないと駄目だろう。

ウイルスは休まない。

安倍晋三は休めない（筈だ）。

※

もう一度整理すると、

緊急事態宣言でやることは、

（１）人の動きを止めて、感染速度を止めて、対策の時間を作る。

• 徹底した休業。四の五の言っているパチンコ屋は免許をし肘的に出停止すればいい。火炎放射器で乗り込んでもいい。全然徹底されていない。 
• あくどい商売は全て止めろ。マスクの高額販売など1か月間呼び出して職務質問すればよい。

（２）感染者の洗い出しと隔離１００％達成。

• 検査数が伸びていない。陽性率５％まで徹底的にやる体制を作れよ。 
• 検査リソースの管理を保健所だけに任せるな。疲弊している。埼玉では馬鹿な言い訳迄始めている。

（３）医療体制再構築。

• マスクを配るのはこの領域だ。 リソースを物故むのはこのエリア。

を実現すること。

※

新型コロナ感染者数のグラフが横ばいになる理由！

新型コロナ感染者数のグラフが横ばいになる理由！
代表電話の着信数と同じメカニズム-

緊急事態宣言から既に２週間以上経過しているが、感染者数のデータは横ばいを続けている。

なぜか？

見ているデータは感染者のデータでなく検査キャパのデータだから。（チコ５さい）

ぼーっと数字眺めてんじゃねーよ。

※

代表電話の着信数と新型コロナウイルスのPCR検査数は同じメカニズム

コールセンターを考えると分かりやすい。

複数の顧客から同時着信できるように、同じ電話番号で複数回線を準備する。

着信したら、オペレーターが応対処理をして、終了とすると。

例えば、回線を10回線として、オペレーターは20人用意する。1件の処理に6分かかるとして1時間に10件処理。10回線だから100件処理。９時-１７時として、８００件が１日の処理数の最大値になる。

電話は、９時-１１時と１６時-１７時に集中し、その他の時間は時間当たり１０件に過ぎなかったとすると、１００+１００+１０*４+１００+１００＝４４０件。これが処理量の平均値。

実際にかかってきた電話は、集中した時間にどれだけのオーバーフローがあったかによる。オーバーフロー（話中処理） を計測する装置があれば、キャパの５倍が話中で処理されたかもしれない。その場合は２４４０件になる。控えめにキャパの１倍としても、８４０件になる。

ここで言えることは、オペレーターが処理した件数４４０件は顧客数あるいは処理必要数ではないということ。

440件なら１日の最大キャパ８００件に収まっているから検査キャパは充足していると理解しがちだが、それは正しくない。

ニュースで流されるPCR検査数は、検査の必要数を反映したものではない。

1. 居住者数
2. 感染者数
3. 検査要求数（発症者数+濃厚接触者数）
4. 検査実施数
5. 陽性数
6. 陰性数

処理した結果の陽性反応の出た感染者の数は、感染者の一部でしかない。

医療機関や保健所などにPCR検査要求のあった人の中で、どれだけの人を様子見などして待たせたり、検査基準未達（渡航歴がないとかは熱量が小さいし期間が短いなど）を理由にリジェクトしたり、埼玉のように検査数を押さえたい等と言う不適切な理由で拒否したりしている。これらの数字さえも公になっていない。もしかするとカウントすらしていないかもしれない。

受け入れてもキャパ不足で待たせている数字もある筈だ。

検査を受けるために設定している基準（フィルター、武漢縛りなど）の有効性評価も出てきていない。レビュー公開もなくある日突然変更されている。

検査のキャパの最大数に対して実数はかなり低い。まだまだ余裕があると捉えてはいけない。

あちこちでオーバーフローが発生している。実際に申請してもリジェクトされる事例が相当数あるからだ。



埼玉県の保健所の事例は相当悪質に見える。まだ検査キャパがあるのに、受け入れを少なくして対応しているのだから。陽性患者を市中に放置して市中感染を促すことで医療崩壊の手伝いをしているようなものだ。保健所の人間がそんなことも知らない訳がない。確信犯だ。市長の謝罪もお粗末。市長として何が足りなかったか、何をやるのかの具体的な内容が何もない。

因みに、慶応大学病院（？）が、コロナ以外の入院患者のPCR検査をやったら６％が感染していたと言う報告を出したらしい。不作為とはいえ、そのまま市中感染率に展開するのはリスクがあるだろうが、仮に２％と見ると、都内で２０万人。国内で２００万人ということだ。でも、ニューヨークとかドイツのある都市では10％を超えていたから６％を大きすぎると数字と疑っていいものか分からない。

繰り返すが、感染者数として発表されている数字は、単なる検査受入数でしかない。受け入れられなかった人の数や無発症で検査要求を出していない人の数は含まれない。本来の感染者数とは全くかけ離れた数字でしかない。

標本（サンプリング）特性を押さえ切っているなら統計判断に利用できるが、その辺の事情も説明されていない。

純粋に標本となるサンプリング調査でもやれば褒めてあげたいが何もない。

こいつら（国立感染研か政府か）、数字の意味を見ないでどうして勝手判断できるの？。統計的手法のプロでも読んで指導を受けてはどうか。過去の特性の異なるウイルス対策経験をそのまま当てはめて、結局、間違った施策*ばかりではないか。

結局。

自分たちのご都合の範囲の検査で済ますだけだから、ずっと横ばいになる。そしてその数字の馬鹿馬鹿しさにいずれ誰でも気づくことになる。お前ら仕事してないからこうなったと非難されるかもしれない。その頃は市中では明確な答え（高齢者死亡率の跳ね上がり）が出ているからだ。

※

死者の数はもっと冷徹だ。保健所は死者のための検査はする。気が付いた範囲で。持病の病名で死んだ場合は必ずしも補足できない。こちらのデータもいい加減。収束させたいときは、持病で死んだことにすればよい。しかし、統計で嘘をつくことはできない。

新型コロナ
死者数
推移

※

政府は 識別と分離の政策をギブアップするかも。抗体検査で蔓延を確認してから緊急事態を解除するんだろう。隔離を止めれば老人は死ぬ。それを良しとする進め方。

※

（１）検査キャパの数字を並べるだけではオーバーシュートは絶対に発生しない。 むしろ、検査を断ったり待たせたりしている人の数をカウントした方が正しい感染状況を把握できる。しかし、政府はその数字の把握しようとしないか、隠蔽しているかも知れない。

（２）クラスターと言う言葉が関係者は好みのようだけど、感染方法が特定され、潜伏期間が短く、発症率が100％に近く、更に発症が相応の重度でなければ、クラスターによる抑え込みは出来ない。エボラ出血感染症なら経路を負いやすいかも知れないが、今回の新型コロナではクラスターによる抑え込みのアプローチは全く無理な話と分かる。

今、ニュースで流れているクラスターなどは感染者を追跡したら、結果論としてクラスターの場所が判明するだけで、既に拡散した後では意味がない。